21解药丨两大mRNA新冠疫苗比拼，辉瑞与Moderna谁能胜出？
唐唯珂
2020-11-17 22:25
截至目前还没有供人类使用的mRNA疫苗问世过。
新冠疫苗似乎正一步步向我们走来。而mRNA似乎成为跑在最前面的“勇士”。
11月16日，Moderna公司公布了其新冠候选疫苗在III期临床试验阶段的第一个中期分析数据，该疫苗的有效率达94.5%。更重要的是，Moderna的公告中还指出，疫苗能够有效降低感染后发展成重症的可能性——安慰剂组发生了11例重症COVID-19患者，疫苗试验组未发生重症COVID-19病例。
这一有效率已经达到了其三期临床试验的主要疗效终点，Moderna计划在未来几周内向美国?品药品监督管理局(FDA)提交一份紧急使用授权书(EUA) 。
而就在Moderna公布数据前一周，辉瑞与BioNTech 宣布其合作研制的新冠疫苗——BNT162b2保护效力超过90%。辉瑞/BioNTech和Moderna疫苗设定的目标有效率都是60%，也都高于美国FDA对于新冠疫苗要获得紧急使用许可的最低有效标准——50%。
然而，mRNA疫苗在此之前都还没有产生出任何一种被批准上市的人类疫苗。mRNA如今“一战成名”，两大疫苗之间谁最有潜力成为新冠终结者？
01 mRNA疫苗腾空出世
Moderna疫苗的诞生可追溯到今年2月，当时就有媒体报道，Moderna历时一个月攻坚，已快速开发出了应用于新冠肺炎的疫苗。
直至昨天，III期临床试验阶段初步数据终于公布。根据Moderna的公告，新冠疫苗的三期临床试验共入组了30000人作为志愿者，均为18岁以上的成年人，其中有超过7000人是65岁以上老人，还有超过5000人虽然是65岁以下，但患有高风险的慢性疾病，如糖尿病肥胖和心脏病。试验随机双盲1:1分成两组，也就是疫苗组和安慰剂对照组各有15000人。
自7月底开始三期临床试验，截至10月22日，Moderna完成了所有入组者的登记。此次发布的第一个中期分析结果中，已经出现了95个在接种第二剂疫苗两周后感染病毒的确诊病例，包括15名老年人（65岁以上）和20名少数族裔受试者。
这95个确诊病例中，90人来自安慰剂对照组，5人来自疫苗组。因此能计算得出，接种疫苗降低了（90-5）/90=94.5%的感染比例，也就是疫苗的有效率为94.5%。这意味着，接种了疫苗的人相比没接种的，能降低94.5%的感染风险。
这意味着Moderna疫苗成为目前有效率最高的一支mRNA疫苗之一。
公告发布后，各大机构纷纷发表研报，上调Moderna股票目标价，并对其表示看好。Moderna股价大涨，截至北京时间17日晚上6时，Moderna (MRNA.US) 股价上涨 9.58%，报 97.95 美元，最高价曾来到过103.20美元。
但还需注意，这只是Moderna三期临床的第一次中期分析，并不是最终结果。Moderna 的三期临床需要至少 151人发病。美国 FDA 将对151名患者进行最终分析，然后随访两个月以上以进行评估。
为什么要等待 151个病例？数字的制定，一方面是循证医学对数据的要求，另一方面是结合了全球各地对疫苗试验的审查及相关规定、新冠肺炎感染的死亡率等因素，统计出完成试验的所需最小病例数。
另外不可忽略的一点是，安全性是疫苗另一重要指标。据目前Moderna中期分析显示，疫苗接种没有严重的安全隐患，受试者对该疫苗耐受性良好，大多数不良事件为轻度或中度。首次接种后超过2％的3级不良事件包括注射部位疼痛（2.7％）；第二次接种后包括疲劳（9.7％），肌痛（8.9％），关节痛（5.2％），头痛（4.5％），疼痛（4.1％）和注射部位红斑（2.0％）。这些不良事件持续时间短暂。
02 mRNA疫苗强在哪？
mRNA（信使 RNA），是细胞内翻译蛋白质的单链核糖核酸。
在确定新冠病毒病原体仅仅 4 天后，我国科学家就将新冠病毒基因组全序列向全世界公布。而公布序列的 3 天后，美国国家过敏与传染病研究所（NIAID）的 Barney Graham 就计算出了疫苗的最佳靶点——棘突蛋白（Spike Protein）。这两大方面都加快了mRNA疫苗的研发进度。
按照传统方法，在将需要病毒的实际样品放入疫苗之前，科学家通常会使用特殊的化学药品灭活病毒，当病毒灭活或减弱，就会作为外来入侵者或者抗原被注射到体内，从而激发身体的免疫系统防治特定病毒。
而“疫苗快速反应平台mRNA”的原理有所不同，此类疫苗通常会直接使细胞产生抗原蛋白，以防范特定病毒，其采用RNA或DNA的形式，包含构建蛋白质代码的分子，这一过程减少了开发时间，因为科学家不需要培养整个病毒。
看起来高大上的mRNA疗法其实有着十分简单的治疗理念，就是将mRNA本身作为药物使用，帮助人们在自己的细胞中制造药物，而非传统的服用和注射药物。具体方法是：在病人体内植入mRNA药物之后，这种mRNA将刺激人体细胞制造治疗所需的蛋白质，帮助患者痊愈。
比如辉瑞/BioNTech的疫苗就是利用脂质体包埋的技术将mRNA制成纳米颗粒，将疫苗“伪装”成病毒。注射后，疫苗通过胞吞的方式进入细胞，在细胞内释放出纳米颗粒内的mRNA，从而发挥mRNA的作用。
虽然上世纪蛋白质生物大分子药物取得了巨大成功，也衍生出来许多新型公司，但是蛋白质药物的开发工艺非常复杂，定制开发特定的新药物成本及其昂贵。
而mRNA则不同，不同分子的理化性质十分接近，一种生产工艺和配方理论上就可以适合所有药物，而不需要为每一种疾病都提供单独的药物制造设备。这就意味着mRNA药物开发时间更短，价格成本更低。
事实上，mRNA技术平台更像是一个药物输送平台，它在进入人体细胞后开始表达相应的蛋白质分子，而这个蛋白质分子才是真正的具有治疗作用的药物。
除了研发速度与成本的优势，另一方面的优势则在于Moderna的技术：messenger RNA——不需要病毒或其蛋白质的实际样本，就能生产具有遗传密码的核酸（药物/疫苗），指示人体自身的细胞从病毒中合成某些蛋白质，来引发免疫反应。
而多种载体的尝试应用，使得新冠病毒疫苗开发或将引发现代生物技术的一场潜在革命。有数十家国内外生物制药公司宣布正在使用脱氧核糖核酸（DNA）、信使核糖核酸（mRNA）、腺病毒载体等多种手段研发新型冠状病毒疫苗。在世卫组织公布的候选疫苗中，一些基于mRNA的疫苗开发是至今为止最有效和最先进的方法之一，大大缩短了疫苗的研发周期。
03 两大疫苗PK
早在今年7月，作为全球疫苗临床试验中进展最快的两个团队，辉瑞和Moderna就曾吸引了人们的大量关注。有媒体甚至将这场疫苗研发之争比作一头制药行业的国际巨鳄与一只业内前途未卜的独角兽的赛跑，毕竟，Moderna是一家从未有过疫苗商业化案例的公司。
在发布三期临床中期分析报告的同时，Moderna还在官网上公布了，“冷藏温度下，可延长新冠疫苗的保质期”。 据 Moderna 官网消息，该公司的疫苗更容易存储，可在零下20摄氏度下保存长达六个月，或在标准冰箱中（2摄氏度到8摄氏度）保存长达一个月，且不需要现场稀释。
而辉瑞的疫苗需零下70度储运才能维持6个月稳定，2-8度，也就是标准家庭或医疗冰箱的温度环境下只能稳定5天。但事实是，确保零下75摄氏度的保存条件不是每个诊所和药房都具备的，这是辉瑞疫苗的一大劣势，也成就了Moderna的优势。
安全性、有效率固然重要，但随着对疫苗的进一步了解，人们更关注该疫苗最终的运输和仓储物流等问题。由于早前美国联邦疾病预防与控制中心（CDC）曾建议医疗保健提供者不要购买超低温（ULT）冷冻设备，加之各地缺乏支持超级冷疫苗运动的基础设施，各地不得不在疫苗上市前做好冷藏运输设备的准备。
Moderna首席技术运营和质量官Juan Andres 强调：“我们在mRNA递送技术和制造工艺开发方面的投资，将使我们能够在随处可见的药品冷藏箱和冰箱中常见的温度下储存和运输我们的新冠疫苗。而这项技术的发展，能使疫苗的配送更具灵活性，便于在美国和世界其他地区推广疫苗接种。”
Moderna是一家特色鲜明的生物医药公司，技术创始人是MIT教授，以及美国最年轻的三院（美国国家医学院、美国工程院和美国国家科学院）院士罗伯特o兰格。兰格被称为是生物技术领域爱迪生般的发明家，他最为擅长的便是药物输运系统，而mRNA疫苗，关键便是将设计好的RNA序列用输运系统导入靶点细胞，它们甚至不需要病毒样本，只要知道序列，就能开始造疫苗了。
将存储温度从零下70度提升到2-8度，这对于难以建立极低温冷链的不发达地区，显然友好多了。而能令mRNA疫苗打破极低温存储魔咒的原因，Moderna并未透露，但有研究者猜测，这可能与药物输运系统有关。
在价格方面，公开信息显示，Moderna对美国政府的收费为每剂24.80美元，同时以每剂32至37美元的费用向其他国家政府售出。而辉瑞公司没有得到美国政府的研发资助，但美国政府将斥资19.5亿美元购买1亿剂疫苗，相当于每剂19.5美元。在这方面，辉瑞疫苗似乎扳回了一局。
截至目前，在新冠赛道上有超过170款在研疫苗，而来自中国、美国和英国等国家的12款疫苗进入了三期临床试验，并有来自中国和俄罗斯的疫苗得到紧急使用授权或提前使用。
其中，两大mRNA疫苗Moderna和辉瑞/BioNTech疫苗无疑是其中的明星产品。
战役如今才刚打响，真正的交锋还有待后期更详尽的数据分析。
（作者：唐唯珂 编辑：徐旭）
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