大脑特定多巴胺回路发出“警报解除”信号，助你遗忘恐惧。
生活中危险无处不在，但幸运的是，危险总会过去。当威胁解除时，我们的大脑如何得知并放下恐惧呢？麻省理工学院神经科学家的一项最新小鼠研究揭示了其中的奥秘：一种名为多巴胺的化学物质，沿着大脑特定区域间的通路释放，就像一个“警报解除”的信号。这项发现精准地定位了一个可能对心理健康至关重要的机制。当这个机制运转良好时，我们能重获内心的平静；而一旦失灵，就可能导致持续的焦虑，甚至发展成创伤后应激障碍。
正如这项新研究的共同作者、来自 Susumu Tonegawa 教授实验室的 Michele Pignatelli di Spinazzola 所强调的：“要启动恐惧的消退过程，多巴胺是必不可少的。” Susumu Tonegawa 是理化学研究所-麻省理工学院神经回路遗传学实验室的皮考尔生物学与神经科学教授，同时也是霍华德·休斯医学研究所研究员。
早在2020年，Tonegawa 实验室就发现，我们学习恐惧以及后续遗忘恐惧的过程，实际上是大脑杏仁核区域内两群细胞“竞争”的结果。想象一下，当一只小鼠在一个特定地方受到轻微的足部电击时，它就学会了害怕这个地方。这种恐惧记忆，是由杏仁核基底外侧前部(简称aBLA)一群表达 Rspo2 基因的神经元负责编码的。然而，如果这只小鼠反复回到这个地方，却再也没有受到电击，它就会逐渐明白这里不再危险。这时，杏仁核基底外侧后部(简称pBLA)另一群表达 Ppp1r1b 基因的神经元就开始活跃，编码一种全新的“恐惧消退”记忆，压制住原先的恐惧感。有趣的是，这群 Ppp1r1b 神经元同时还负责处理奖赏信息，这或许解释了为什么当我们意识到预期的危险并未发生时，会感到如释重负。
那么，是什么信号触发了杏仁核中这些不同的神经元，让它们开始编码恐惧或遗忘恐惧的记忆呢？这正是由实验室前成员 Xiangyu Zhang 和 Katelyn Flick 领导的最新研究试图解答的问题。研究人员将目光锁定在了大脑的腹侧被盖区(VTA)，这个区域以处理意外经历并通过释放多巴胺来指导大脑学习而闻名，因此成为了主要的“嫌疑对象”。他们在美国国家科学院院刊上发表了一系列严谨的实验结果，清晰地揭示了答案：正是来自 VTA 不同神经元群的多巴胺，精准地投射到了杏仁核的不同区域。
这项研究的主要贡献者之一、同样领导了2020年研究的 Xiangyu Zhang(现为医疗健康投资公司 Orbimed 的高级合伙人)解释说：“我们的研究揭示了一个精确的机制，解释了多巴胺如何帮助大脑‘卸下’恐惧的包袱。我们发现，多巴胺会激活杏仁核中与奖赏感觉相关的特定神经元，而正是这些神经元的活跃，推动了恐惧的消退。”他补充道：“现在我们明白了，遗忘恐惧并非简单的压抑，而是一个积极的学习过程，其动力来自大脑自身的奖赏系统。这一发现为理解和开发治疗创伤后应激障碍(PTSD)等恐惧相关疾病的新方法打开了大门。”
为了验证 VTA 是多巴胺信号源头这一猜想，研究团队首先运用了多种神经回路追踪技术，细致地探查了 VTA 与杏仁核细胞之间的连接方式。结果呈现出一种非常清晰的模式：负责编码恐惧记忆的 aBLA 区域 Rspo2 神经元，主要接收来自 VTA 前部以及左右两侧的多巴胺信号；而负责编码恐惧消退和奖赏信息的 pBLA 区域 Ppp1r1b 神经元，则接收来自 VTA 中部和后部的多巴胺信号。不仅如此，投射到 pBLA 区域 Ppp1r1b 神经元的连接更为密集。仅仅知道多巴胺能够到达这些杏仁核神经元还不够，关键在于这些神经元是否真的“在乎”多巴胺？研究团队进一步证实，这两类神经元表面确实都存在多巴胺的“D1”型受体。并且，与接收到的更密集的多巴胺连接相对应，pBLA 区域的 Ppp1r1b 细胞也拥有更多的多巴胺受体。
弄清了连接通路和受体分布后，下一个关键问题是：杏仁核中的多巴胺活动，是否真的与恐惧的形成和消退过程同步发生呢？为了找到答案，研究人员设计了一个为期三天的实验，并利用特殊技术实时追踪小鼠杏仁核内的多巴胺水平变化。第一天，小鼠被放入一个特定的环境，并遭受了三次轻微的足部电击，以此建立恐惧记忆。第二天，小鼠再次被放入同一环境，但这次不再有电击。起初，它们表现出明显的恐惧(僵住不动)，但大约15分钟后，随着预期的危险并未降临，它们逐渐放松下来，这就是恐惧消退的过程。第三天，研究人员再次将小鼠放入该环境，观察它们的恐惧反应是否真正消失。多巴胺的追踪结果非常清晰：在第一天遭受电击时，aBLA 区域 Rspo2 神经元周围的多巴胺活动更强；然而，在第二天恐惧消退的关键时刻(即预期电击未发生，小鼠开始放松时)，pBLA 区域 Ppp1r1b 神经元周围的多巴胺活动则显著增强。更重要的是，那些恐惧消退效果最好的小鼠，其 pBLA 区域 Ppp1r1b 神经元处检测到的多巴胺信号也最为强烈。
仅仅观察到关联性还不够，研究团队还需要证明多巴胺确实是引起恐惧形成与消退的“幕后推手”。为此，他们采用了光遗传学技术——一种可以用特定颜色的光来精确控制神经元活动开关的先进方法。实验结果提供了强有力的因果证据：当研究人员利用光照“关闭”从 VTA 到 pBLA 的多巴胺信号通路时，小鼠的恐惧消退过程明显受阻；反之，如果“开启”这条通路，则会加速恐惧的消退。令人意外的是，当研究人员激活从 VTA 到 aBLA(负责编码恐惧记忆的区域)的多巴胺通路时，即使没有新的电击，小鼠也会重新表现出恐惧行为，这反而阻碍了恐惧的消退。
研究人员还通过直接调控杏仁核神经元上的多巴胺受体，进一步验证了多巴胺的因果作用。他们发现，如果在 pBLA 区域的 Ppp1r1b 神经元上增加多巴胺受体的数量(过表达)，会削弱小鼠的恐惧记忆，促进恐惧消退；而减少这些受体(敲低)，则会阻碍恐惧的消退。相应地，如果在 aBLA 区域的 Rspo2 神经元上减少多巴胺受体，小鼠的恐惧僵直行为也会随之减少。
研究者在论文中总结道：“通过光遗传学抑制 VTA 神经末梢以及在特定细胞类型中敲降 D1 受体，我们证明了，要实现恐惧消退，来自 VTA 的多巴胺作用于 pBLA 区域的 Ppp1r1b 神经元是不可或缺的。”
当然，研究人员也审慎地指出，尽管他们明确了启动恐惧消退学习的关键“教学信号”和核心回路，但恐惧消退本身是一个涉及全脑多个区域协同工作的复杂过程，并非仅仅局限于这一条通路。然而，正如 Michele Pignatelli di Spinazzola 所说，这条 VTA 到杏仁核的多巴胺通路无疑是一个关键节点，对于研发治疗焦虑症和创伤后应激障碍的新药以及制定治疗策略具有重要意义。他表示：“恐惧学习与恐惧消退的研究为我们理解广泛性焦虑和 PTSD 提供了非常有力的理论框架。我们的研究深入探究了其背后的神经机制，并指出了多个具有转化潜力的治疗靶点，比如针对 pBLA 区域或者运用多巴胺调节的方法。”
本文译自 Picower Institute，由 BALI 编辑发布。
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