Cancer Cell | 环状RNA驱动染色体易位的机制
BioArt的主编 06-30 11:30
撰文 | 存中一贯
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RNA和DNA之间的分子杂交在哺乳动物中是一种常见现象，比如DNA复制过程中冈崎片段会形成一段11bp的分子杂交，而在转录过程中RNA聚合酶活性位点和模板链之间也会形成一段8bp的分子杂交【1】。不过，更长序列的这种三条链的核酸结构，会在基因组上形成一种R环（R loops），这是基于一段RNA序列与其同源DNA链互补配对形成的。在这种结构中，暴露的单链DNA（single-stranded DNA, ssDNA）是基因组不稳定区域，容易发生基因突变并导致DNA双链断裂（double-strand DNA breaks, DSBs）的产生【2】。
这种R环导致的基因组不稳定性也会在某些情况下产生有利功能，比如活化的B细胞中免疫球蛋白类别转换重组（class switch recombination, CSR）的发生离不开R环的这种作用【3】。CSR的发生需要活化诱导胞苷脱氨酶（activation-induced cytidine deaminase, AID），它属于载脂蛋白B mRNA编辑酶（apolipoprotein B mRNA editing enzyme, APOBEC），它能够使ssDNA上的脱氧胞苷（deoxycytidine）脱氨基变为脱氧尿苷（deoxyuridine），并最终产生DSBs【4】。由于APOBEC并不仅仅在B细胞中表达，因此它的广泛存在可能导致R环的形成并引起DNA突变，最终驱动癌症的发生。
急性白血病人中MLL（H3K4 histone methyltransferase mixed lineage leukemia, MLL或者KMT2A）基因与其超过100个伴侣基因（partner genes）之一发生染色体易位（chromosomal translocations）的比率约为5%-10%，但这个比率在幼儿白血病患者中却是超过70%【5】。常见伴侣基因MLLT1-ENL，MLLT2-AFF1-AF4和MLLT3-AF9与急性髓系白血病（acute myeloid leukemia, AML）中50%的基因易位以及急性淋巴白血病（acute lymphoblastic leukemia, ALL）中88%的基因易位相关。大多数MLL易位发生在8.3kb的由MLL的5-12内含子以及伴侣基因的一些内含子组成的断裂点簇集群区（breakpoint cluster region, BCR）。然而，BCR区基因易位发生的具体分子机制目前还不清楚。最近的研究显示，circular RNAs（circRNAs）能够促进癌症的发生，且在白血病MLL基因与其伴侣基因重组过程中表达升高【6】，那么，circRNAs是否促进了癌基因的突变呢？
近日，来自南澳大学的Simon J. Conn团队在Cancer Cell杂志上发表了一篇题为Circular RNAs drive oncogenic chromosomal translocations within the MLL recombinome in leukemia的文章，他们研究发现circR环在MLL基因重组体区域富集，这些R环会导致RNAPII暂停，引起DSBs的产生，同时这些R环也会通过与蛋白酶体关键组分的相互作用抑制蛋白酶体的活性，并最终导致致癌性基因易位的产生。
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