瑞金医院用脑机接口治抑郁症，这23名患者怎样了？
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流刺激大脑，就像是重新注入‘生命力’，拥有开心、悲伤、愤怒等的能力。人类正常的情感又回来了。
撰文 | 凌骏
在被确诊为难治性抑郁症数年后，32岁的吴晓天悟出了一个道理，没有快乐就没有悲伤，反之亦然。“这是大脑运行的一个原理。”他的手机里有一个APP，能控制装在大脑中的两根电极。每晚入睡前，他将大脑切换成“休息模式”，情绪瞬间低落，世界也安静了下来。
吴晓天是上海交通大学医学院附属瑞金医院“脑机接口治疗难治性抑郁症”临床研究项目的10号患者。2020年12月，瑞金医院脑机接口及神经调控中心启动了这一项目，团队将16个电极触点植入患者大脑，电刺激与情绪相关的神经核团，试图以此改善抑郁症状。
这是全球首次使用具有脑机接口功能的脑起搏器，多靶点联合刺激治疗抑郁症。截至目前，至少已有23位患者完成了治疗，抑郁状况平均改善60%。
在抑郁症的大脑植入电极
“医学界”见到吴晓天的那天下午，他手机APP出现了一些问题，无法调节刺激大脑的电压。他解释说，“从2.8V到4.8V，电压高了效果好一点，但容易疲惫。我刚申请到自己调节的权限，医生负责远程监控数据。”
在客厅里，吴晓天通过远程视频联系上管理硬件设备的工程师。吴晓天拿起身边的中控台，对准右胸口来回摩擦，那里有手术植入皮下的起搏器，直到手机APP、中控台和起搏器建立了无线连接。起搏器上有根电线，在体内向上延伸，随后分成两条，到达分别位于左脑和右脑的两个电极。
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吴晓天正在连接APP、中控台和起搏器
“和第一次见面时相比，你就和完全换了一个人一样。”工程师说。调好了设备，吴晓天显得有些激动，尽管2.8V到4.8V的实际效果差异并不算大，但自我调节的掌控感让他觉得更加安心。
“很多人觉得这像是给大脑注射化学药品，直接让人感到快乐。但其实并不是这样的。”吴晓天告诉“医学界”，“电流刺激大脑，更像是重新注入‘生命力’，拥有开心、悲伤、愤怒等的能力。人类正常的情感又回来了。”
装入吴晓天身体中的这套脑机接口系统，又被称为“深部脑刺激（DBS，Deep Brain Stimulation）治疗”，原理是通过植入的脑起搏器，电刺激调控神经活动进而干预行为、情绪、认知等。
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设备模拟图
上海瑞金医院功能神经外科中心主任孙伯民是临床研究的负责人，他在接受媒体采访时解释称，大脑中神经聚集形成神经核团。有些神经核团管理情绪。所以我们想，在植入脑起搏器后，电极刺激和情绪相关的神经核团，或许就能够改善抑郁症。
“目前学界的一个认识是，得抑郁症可能取决于一个人生物学的基础，大脑中某个区域的代谢、脑电活动可能产生变化。”孙伯民说。手术前，团队需要将患者的磁共振和CT结果融合，在脑部定出需要刺激埋藏电极的位置，选择大脑的一个情感回路，再根据定出的三维坐标安放电极。
吴晓天是在2021年底经人介绍联系上孙伯民团队，接到孙伯明电话的一瞬间，“似乎全身肾上腺素都在剧烈分泌，这是一种求生的欲望。”身患抑郁症十多年，吴晓天曾尝试过割腕自杀，手腕至今留有两条淡淡的疤痕。
2022年1月8日，吴晓天独自来到上海瑞金医院。在确定具有入组资格前，他还要进行一系列生理和心理评估。临床试验的细节入组条件仍处于保密阶段，但有一点确定的是，患者必须属于“难治性抑郁症”。目前已开展的23例手术，也是从上百名患者中挑选出的。
“医生当时和我说，手术可能会导致偏瘫，变成植物人，终身大小便失禁......但我不在乎，十多年里什么方式都尝遍了，经历过无数次绝望。无论如何，我只想再重新体会做一个正常人的感觉。”吴晓天说。
“对于有经验的团队，手术风险并不算太大。”中科院深圳先进技术研究院正高级工程李骁健告诉“医学界”，植入DBS脑电刺激并不是什么新技术，20多年前就开始应用于治疗帕金森、癫痫等神经类疾病，“但抑郁症不同，其综合发病机制还不明确，相关治疗进展缓慢，仍属于前沿探索。”
2022年1月18日，手术正式进行。从上午9点一直到下午3点，医生在吴晓天大脑的两侧分别钻开一个小口，两根直径大约两毫米，各带有8个触点的电极插进深脑区的指定核团，胸前埋入的起搏器则负责供电。电极放电后，会对周边几毫米内的区域进行不同频率和强度刺激。
术后的首次调试在医院会议室中进行。吴晓天回忆道，就是那么神奇，开机的一刹那，瞬间感觉“那个男人又回来了。”
严格的入组条件
吴晓天不清楚为什么会患上抑郁症。他自己分析说，可能是小学与同学玩耍时被撞飞，后脑勺着地造成脑震荡。也可能是初中那年父亲患上肝癌，他跪在地上祈求用生命换取父亲的健康。“又或者和这些都没关，就是先天注定。”
“也很难准确地说出患病时间，这是一个先有鸡还是先有蛋的问题。”吴晓天形容自己曾是个乐观的人，喜欢发散性思维，还是个话痨，“但就在初三那年，突然感觉脑袋不听使唤，明明思路清晰却无法流畅地用言语表达，整个人也越来越不自信。”
“人越多越嘈杂，我就感觉越难受、越害怕。高职毕业后，母亲曾带我去人才市场找工作，一进去，我整个人都在发抖。”吴晓天说，“到最后我就想把自己关在家里，和所有人断绝联系。快乐是什么感觉，我努力挣扎过，可怎么也体会不到。”
一开始，吴晓天并不相信有“抑郁症”。在察觉自己情绪异常的前8年，他一直认为是“身体调理”出现问题，拜过气功大师、尝试过针灸、催眠，还因为网购民间偏方，中毒昏迷进了医院。
试过其他所有方法后，吴晓天终于决定去正规精神科寻求帮助，并开始服用抗抑郁类药物治疗。“刚开始效果还行，但没多久就开始耐药。几年间不停更换治疗方案，最多时一天包括保健品要吃7、8种药，状态却越来越差。”这期间，吴晓天被诊断为“难治性抑郁症”。他把自己关在房间里，谁也不想见。
这正好符合孙伯民团队患者的入组要求。
难治性抑郁症（TRD）属于重度抑郁症（MDD）的一种，大约占到重度抑郁症里的30%。“诊断标准是两种不同机制的抗抑郁药，足量足疗程，治疗至少六周以上也没有效果。”上海市精神卫生中心主治医师陈智民告诉“医学界”。
“从这个定义也能看出，目前临床上确实没有什么好的办法。可以增大剂量、联合用药，或使用增效剂和物理治疗等，根据情况灵活调整。但效果也都不大好。”陈智民说。
“严格的入组条件涉及到伦理方面的问题。”李骁健分析，“DBS治疗抑郁症的风险/收益比尚不明确。长期来看，深脑区的刺激会不会引起未知副作用？同时国际上对抑郁症患者是否有知情同意的决策能力，也尚有争论。因此只有特定的、病情严重的患者才能参与试验。”
在项目启动前，孙伯民也花了很长时间进行伦理的论证。他曾向“澎湃新闻”表示，“瑞金医院伦理委员很重视这项临床研究，也很谨慎。前后不断补充资料花了一年时间，反复论证研究，最后才得以通过。”
作为全球最大的神经调控和脑起搏器植入中心之一，20多年间瑞金医院已成功为上万名运动障碍病、精神疾病、癫痫患者进行了神经调控手术治疗，包括三千多例脑深部电刺激疗法。
但在抑郁症领域，全球对DBS治疗抑郁症的最佳作用靶点仍缺乏共识。目前，已证实或尝试治疗的脑区包括胼胝体扣带回（SCC)、 腹侧内囊/腹侧纹状体（VC/VS）、外侧缰核（LHb）等，但大多临床试验存在样本量较小，盲法阶段时间较短、远期预后的临床数据不足等问题。
另一个难点是刺激参数的个性化和优化。上海交通大学计算机科学与工程系教授、瑞金医院脑机接口及神经调控中心共同主任吕宝粮在接受“搜狐科技”采访时称，包括刺激强度、频率以及模式等，即便同一个人，工作、休息等不同环境，也需要不一样的参数。
工作模式和休息模式
如今，吴晓天的手机APP里固定有两种模式，工作模式和休息模式。工作模式下，他更接近于一个“正常人”，电流刺激能让他能拥有充沛的精力出门工作、社交，感知喜怒哀乐。
而休息模式，他形容像是常人深夜时的“忧郁时刻”，不再那么充满活力，开始思考一些形而上的人生哲学，也会感到莫名低落。“这符合自然规律，人都需要休息。”
还有一个选择是关机，但正常情况下，吴晓天永远不会这么做。
两种模式并非改变了电流强度的大小。吴晓天猜测，应该是对应电极刺激位点的组合不同。由于保密协议，他不清楚两块电极植入的脑区和16个电极位点具体的运行方式。他只记得，开机的那一天，医生来回调试不同靶点，“有些靶点就像是注入了前所未有的能量，也有的就像是瞬间听闻噩耗。”各种情绪来回穿梭，起起落落。
手术后的前半年，吴晓天曾和医生团队试过不同方案。一开始选定的靶点效果最好，但很快出现了耐受，没几天又被打回抑郁症状态。还试过将机器“一开一关”，频率自动调成每秒一次，5分钟或30分钟一次，可关机对吴晓天来说就像是瞬间窒息，无法忍受。
后来，他们商量决定不再关机，而是通过周期性地更换刺激位点组合来规避耐受性。随着调试的反复进行，吴晓天提出“休息模式”和“工作模式”两种切换方式，这两种模式更符合他的生活习惯，由后台控制定时切换。
去年6月，他又和医生商量，希望把切换的权限交到自己手中。
通常情况下，患者不被允许能自己调节设备，一方面是为了能有效控制试验的变量，另一方面是要避免患者出现不理智的随意调节行为。
吴晓天是个例外。在医生的印象中，他神经较为敏感，懂得自控，也很有自己的想法。“‘定时’给我带来的压迫感太强。考虑到我对两种模式的理解，医生同意了我的请求，也可以观察这是否会取得更好的治疗效果。”
每天早上起床，吴晓天蜷缩在床上，按下“工作模式”迎接新的一天，休息模式则通常在夜晚。但有时他也想要“闭关”，在白天烦心时按下“休息模式”，片刻的低落能让他不用理会周遭的事物。抑郁也是在积蓄能量。
“这其实并不科幻，你就把它想象成一个机械假肢，它‘能伸能屈’，我一辈子戴着，它成为我的一部分，让我重新回到正常的人生。”吴晓天说。
并非所有患者都能充足感受到电流给予的能量。2021年，“箭厂视频”曾为这项临床试验拍了一条记录片。范先生是首批入组的患者，高中被确诊为抑郁症后坚持吃药二十多年，但开机时，他没有体验到明显的即时心理变化。
根据孙伯明团队2023年发表于《神经病学、神经外科和精神病学杂志》（JNNP）的研究论文，对10名患者的腹侧内囊/腹侧纹状体脑区进行了共71种刺激设置，术后平均7.4个月，患者的汉密尔顿-17评分平均降低55.8%±20.2%。其中有41个设置达到应答（评分降低超50%），27个处于缓解期。
“我们的临床研究，是历史上第一次有机会直接记录到抑郁症病人大脑神经环路的活动。”孙伯民在近期的一场会议上表示，“患者抑郁症状的平均改善超过60%，对于难治性抑郁症来说，已经非常不容易。”
脑接机口，能否根治抑郁症？
2022年11月，中国信息通信研究院发布《脑机接口总体愿景与关键技术研究报告2022》，指出当前脑机接口核心软硬件产品的全球市场估算仅十多亿美元，而一旦技术得到长足发展，将会撬动数千乃至万亿级别的神经重塑、神经替代、神经调控市场。
报告中提到的千万亿规模蓝海，就包含抑郁症、老年痴呆等在内的一系列神经系统疾病。据世界卫生组织统计，全球大约有2.8亿抑郁症患者，每年有超 70 万人因抑郁症死于自杀。而就伤残调整寿命年而言，其造成的负担占全球所有疾病负担的7.5%。
大脑中伸出的电线连接电脑，患者用意念控制机械臂、电脑或一系列智能设备，李骁健告诉“医学界”，运动脑机接口看着复杂，但实则相对成熟。“因为运动、语言功能采集的是大脑皮层信号，相关神经生理学和脑科学的研究基础也很扎实，解码效果比较明确。”
“而情感类脑机接口的靶点则主要位于深脑区，每个功能区体积小、多数情况下又和疾病的产生没有清晰的解剖学关联。另一方面，情绪相关的脑科学研究并不透彻，不同患者甚至可能还需定制化的研究。”李骁健说。
根据孙伯明团队的设想，这个临床项目最终希望实现的技术，是形成电刺激闭环的自动调控。通过收集受试者的脑内相关神经环路信息，从脑信号层面探索抑郁症的发病信息，实现数字诊断。“就像拦截导弹”，设备一旦发现出现情绪上的问题，就会自动去调节。
很大程度上，这个计划也依赖瑞金医院与上海交通大学紧密的“医工协作”。交大在计算机及生物工程领域有着学科优势，早在“脑机接口及神经调控中心”成立以前，双方就已在神经界面、芯片、电极和神经解码等脑机接口关键技术方面取得了一系列成果。
吕宝粮在接受“神经现实”采访时表示，相关领域近几年国内外都非常重视，创新性的成果也不断涌现。瑞金医院也有的病人得到了很好的治疗效果，但目前临床治疗效果还存在很多不确定性，个体差异也比较大。
“美国之前做过两个大型的多中心队列研究，但都中途叫停了。叫停的原因有很多，其中的一个重要原因是电极到底应该放到哪个位置并不是很清楚。”吕宝粮说，另外DBS脑起搏器原来是用于治疗帕金森疾病，并不是针对抑郁症设计的。“临床上对帕金森病的评估相对比较容易，但抑郁症症状的评估就很难将其转换为DBS参数。这是一个尚未解决的技术难题。”
吕宝粮认为，此前该项目的成功案例，是医生花了长期时间，根据经验反复调整DBS参数才获得了如此良好的治疗效果，较难大规模推广。因此，团队也希望通过跨学科的力量，让治疗的参数设置得以优化和个性化。未来不能仅依靠医生的经验调试，必须有客观的评估技术。
“这几年不少机构都在研究脑机接口治疗抑郁症，但对于相关产品上市，普及到临床治疗，大家还是非常谨慎的。”南开大学人工智能学院教授段峰告诉“医学界”，“要有足够的样本量证明治疗是长期有效，且具有普适性。还有硬件设备的完善、伦理学的进一步突破等，医院也好，研究院也罢，这不是靠一家机构能完成的事，需要产、学、研和临床的配合。”
与此同时，段峰也对脑机接口根治抑郁症的前景持谨慎乐观态度。
“抑郁症是怎么来的？”段峰发问，“它确实有对应的生理学机制，但患者的生活处境、童年是否受过心理创伤？当下又是否得到来自周围人足够的理解？药物、脑机接口、心理疏导，家庭和社会环境的改善，我认为抑郁症最终还是要依赖综合治疗。”
但对吴晓天来说，这些并不是急需考虑的问题。他觉得自己已经恢复了80%，而即便在剩下20%的抑郁时刻，他也能主导自己的情绪。
现在，吴晓天运营着一家民宿，计划开始做自媒体，分享自己一路走来的历程，呼吁公众正视抑郁症。从前的吴晓天非常热爱唱歌，现在他又重拾了自己的爱好，还计划去参加歌唱比赛，“也许有一天，你会在电视上看到我。”
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